近日，合肥綜合性(xing)國家科學中心大健(jian)康研(yan)(yan)究院在病毒感染(ran)與神經系統自(zi)身(shen)免(mian)疫性(xing)疾病領域取得重要進展。該研(yan)(yan)究通過免(mian)疫多肽(tai)譜(pu)分析和自(zi)身(shen)反應性(xing)CD4+ T細(xi)胞功能鑒(jian)定，揭示(shi)了愛(ai)潑(po)斯坦(tan)-巴(ba)爾病毒（EBV）感染(ran)與人(ren)類白細(xi)胞抗(kang)原(yuan)HLA-DR15協同作用(yong)，通過呈遞(di)髓鞘(qiao)自(zi)身(shen)抗(kang)原(yuan)多肽(tai)并激活自(zi)身(shen)反應性(xing)CD4+ T細(xi)胞，共同驅動(dong)多發性(xing)硬化癥（MS）發生的新機制(zhi)。相(xiang)關研(yan)(yan)究成(cheng)果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在線發表在《Cell》雜志。

MS是(shi)一種以中(zhong)樞神經(jing)系(xi)統(tong)慢性炎癥(zheng)性脫髓鞘為(wei)特(te)征的(de)(de)(de)(de)(de)(de)自(zi)身免(mian)疫病(bing)，其發(fa)(fa)病(bing)由(you)遺傳易感(gan)性與(yu)環(huan)(huan)境(jing)因(yin)素共同介導。在(zai)環(huan)(huan)境(jing)因(yin)素中(zhong)，EBV感(gan)染(ran)是(shi)誘(you)發(fa)(fa)MS最主要(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)環(huan)(huan)境(jing)風(feng)(feng)險因(yin)素，全球超過90%的(de)(de)(de)(de)(de)(de)成年人曾感(gan)染(ran)過該(gai)(gai)病(bing)毒，而在(zai)MS患(huan)者中(zhong)該(gai)(gai)比例接近100%。EBV感(gan)染(ran)后可(ke)在(zai)記憶(yi)(yi)B細胞(bao)中(zhong)建(jian)立終身潛伏，既往研究表明感(gan)染(ran)導致(zhi)B細胞(bao)轉(zhuan)(zhuan)錄(lu)譜的(de)(de)(de)(de)(de)(de)改變可(ke)能(neng)與(yu)MS的(de)(de)(de)(de)(de)(de)誘(you)發(fa)(fa)有關，但(dan)是(shi)其具體作用機制(zhi)還不清楚。在(zai)遺傳因(yin)素中(zhong)，HLA-DR15單(dan)體型是(shi)已知最強(qiang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)MS遺傳風(feng)(feng)險因(yin)子，可(ke)貢(gong)獻高達60%的(de)(de)(de)(de)(de)(de)遺傳風(feng)(feng)險。該(gai)(gai)單(dan)體型編碼的(de)(de)(de)(de)(de)(de)兩種MHC II類分子DR2a與(yu)DR2b，主要(yao)負責向CD4+ T細胞(bao)呈(cheng)遞抗(kang)原多肽，這與(yu)MS作為(wei)CD4+ T細胞(bao)介導的(de)(de)(de)(de)(de)(de)自(zi)身免(mian)疫病(bing)本質(zhi)相契合。2020年的(de)(de)(de)(de)(de)(de)該(gai)(gai)研究團隊曾揭示，EBV抗(kang)原激活(huo)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)記憶(yi)(yi)性CD4+ T細胞(bao)可(ke)通(tong)過“分子模擬(ni)”交叉識(shi)別自(zi)身抗(kang)原，從而觸發(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而，這一發(fa)(fa)現(xian)并不能(neng)解釋EBV感(gan)染(ran)導致(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)記憶(yi)(yi)B細胞(bao)轉(zhuan)(zhuan)錄(lu)譜的(de)(de)(de)(de)(de)(de)改變與(yu)MS發(fa)(fa)生之間的(de)(de)(de)(de)(de)(de)關系(xi)。

本研(yan)(yan)(yan)究發現，EBV感(gan)(gan)染(ran)不(bu)僅重(zhong)編程B細(xi)(xi)胞，也改變了(le)(le)HLA-DR15分(fen)子(zi)所呈遞(di)的(de)(de)(de)多肽(tai)(tai)譜。關鍵(jian)突破在于：在EBV感(gan)(gan)染(ran)的(de)(de)(de)B細(xi)(xi)胞中(zhong)，研(yan)(yan)(yan)究者(zhe)檢測到重(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)MS自身抗原髓鞘(qiao)堿性(xing)蛋白（MBP）來(lai)(lai)源的(de)(de)(de)多肽(tai)(tai)MBP(78-90)和(he)MBP(83-90)被HLA-DR15呈遞(di)，而(er)在正常B細(xi)(xi)胞中(zhong)則(ze)未檢出(chu)。與(yu)此(ci)對應，在HLA-DR15陽性(xing)MS患者(zhe)的(de)(de)(de)腦組織中(zhong)，也發現了(le)(le)完全相同(tong)的(de)(de)(de)MBP多肽(tai)(tai)。功能實(shi)驗表明(ming)，從(cong)HLA-DR15陽性(xing)MS患者(zhe)外周記憶(yi)及(ji)腦脊(ji)液來(lai)(lai)源的(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞，能對上(shang)述MBP多肽(tai)(tai)產(chan)生(sheng)特(te)異性(xing)免疫應答(da)。更(geng)為(wei)重(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)是，利用(yong)這(zhe)些多肽(tai)(tai)擴(kuo)增得到的(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞克隆，可(ke)交(jiao)叉識別MS腦組織中(zhong)所有C端以苯丙氨(an)酸（F90）結尾的(de)(de)(de)MBP多肽(tai)(tai)。因此(ci)，本研(yan)(yan)(yan)究揭示(shi)了(le)(le)一條新的(de)(de)(de)MS致(zhi)病機制(zhi)：EBV感(gan)(gan)染(ran)通過重(zhong)塑B細(xi)(xi)胞的(de)(de)(de)免疫多肽(tai)(tai)譜，促(cu)使關鍵(jian)的(de)(de)(de)神經系統(tong)自身抗原被HLA-DR15分(fen)子(zi)呈遞(di)，從(cong)而(er)激活(huo)自身反應性(xing)CD4+ T細(xi)(xi)胞。這(zhe)一發現為(wei)環境因素(su)（EBV感(gan)(gan)染(ran)）與(yu)遺傳風險(xian)因素(su)（HLA-DR15單體型）如何協同(tong)作(zuo)用(yong)，共同(tong)驅動MS的(de)(de)(de)發生(sheng)提供了(le)(le)新的(de)(de)(de)機制(zhi)性(xing)解釋。

合(he)肥(fei)綜(zong)合(he)性國(guo)家科(ke)學中(zhong)心(xin)大(da)(da)健(jian)康研(yan)究(jiu)院(yuan)前沿交叉科(ke)學與生(sheng)物醫學研(yan)究(jiu)所(suo)王劍教授(shou)為本研(yan)究(jiu)論文通訊作(zuo)者，合(he)肥(fei)綜(zong)合(he)性國(guo)家科(ke)學中(zhong)心(xin)大(da)(da)健(jian)康研(yan)究(jiu)院(yuan)李鳳琦研(yan)究(jiu)員(yuan)和張宏霞博(bo)士后參與了(le)本項研(yan)究(jiu)。該項目受到合(he)肥(fei)綜(zong)合(he)性國(guo)家科(ke)學中(zhong)心(xin)大(da)(da)健(jian)康研(yan)究(jiu)院(yuan)公共技術平臺(tai)的大(da)(da)力支(zhi)持(chi)。（合(he)肥(fei)國(guo)家科(ke)學中(zhong)心(xin)大(da)(da)健(jian)康研(yan)究(jiu)院(yuan)）